Alessio Nencioni, Irene Caffa, Salvatore Cortellino og Valter D. Longo

Ágrip | Viðkvæmni krabbameinsfrumna fyrir sviptingu næringarefna og ósjálfstæði þeirra við tiltekin umbrotsefni eru ný einkenni krabbameins. Fastandi eða fastandi herma mataræði (FMD) leiða til mikilla breytinga á vaxtarþáttum og umbrotsefnismagni, sem skapar umhverfi sem getur dregið úr getu krabbameinsfrumna til að aðlagast og lifað og þannig bætt áhrif krabbameinsmeðferðar. Að auki, fastandi eða FMD auka ónæmi gegn lyfjameðferð í venjulegum en ekki krabbameinsfrumum og stuðla að endurnýjun í venjulegum vefjum, sem gæti hjálpað til við að koma í veg fyrir skaðlegar og hugsanlega lífshættulegar aukaverkanir meðferða. Þó fastar þoli sjúklingar varla, sýna bæði dýraríkin og klínískar rannsóknir að hringrás lágkaloríu-FMD er möguleg og örugg í heild. Í gangi eru nokkrar klínískar rannsóknir sem meta áhrif föstu eða FMD á aukaverkanir sem koma fram við meðferð og á árangur árangurs. Við leggjum til að samsetning FMD við krabbameinslyfjameðferð, ónæmismeðferð eða aðrar meðferðir tákni mögulega efnilegri stefnu til að auka verkun meðferðar, koma í veg fyrir ónæmi og draga úr aukaverkunum.

Fæðu- og lífsstílstengdir þættir eru lykilatriði fyrir áhættu á að fá krabbamein, þar sem ákveðin krabbamein eru háðari matarvenjum en aðrir1–9. Í samræmi við þessa hugmynd er talið að offita nemi 14% til 20% af öllum dauðsföllum vegna krabbameina í Bandaríkjunum. Ríki7, sem leiðir til leiðbeiningar um næringu og hreyfingu til að draga úr hættu á þroska krabbamein6. Að auki, í ljósi vaxandi tilhneigingar krabbameinsfrumna, en ekki venjulegs vefja, til að óhlýðnast vaxtarmerkjum (vegna krabbameinsvaldandi stökkbreytinga) 10 og vanhæfni þeirra til að laga sig að föstu skilyrðum 11,12, þá er vaxandi áhugi fyrir möguleikanum á að ákveðin kaloría takmörkuð mataræði gæti einnig orðið ómissandi hluti af forvarnir gegn krabbameini og ef til vill í krabbameinsmeðferð sem leið til að auka virkni og þol krabbameinslyfja11 – 13.

Jafnvel þó að á undanförnum áratug höfum við orðið vitni að áður óþekktum breytingum og ótrúlegum framförum í krabbameinsmeðferð14,15, er áfram áríðandi þörf fyrir skilvirkari og mögulega læknandi nálgun fyrir æxli en einnig, og alveg eins mikilvægt, fyrir aðferðir til að draga úr aukaverkunum krabbameinsmeðferðar15,16. Málið vegna aukaverkana sem koma fram við meðferð (TEAEs) er eitt af lykilhindrunum í læknisfræðilegum krabbameinslækningum15,16. Reyndar upplifa margir sjúklingar með krabbamein bráðar og / eða langvarandi aukaverkanir krabbameinsmeðferða, sem gætu þurft á sjúkrahúsvist og árásargjarnri meðferð (svo sem sýklalyfjum, blóðmyndandi vaxtarþættir og blóðgjafir) og hafa mikil áhrif á lífsgæði þeirra (t.d. krabbameinslyfjameðferð útlæga taugakvilla) 16. Þess vegna eru árangursríkar eiturverkanir til að draga úr eiturhrifum réttlætanlegar og gert er ráð fyrir að þær hafi mikil læknisfræðileg, samfélagsleg og efnahagsleg áhrif15,16.

Fasta neyðir heilbrigðar frumur til að fara í rólega skiptingu og mjög verndaðan hátt sem verndar þær gegn eitruðum móðgun af völdum krabbameinslyfja meðan þeir næmu mismunandi gerðir krabbameinsfrumna fyrir þessar lækningar11,12,17. Þessi uppgötvun felur í sér að eitt inngrip í fæðu gæti hugsanlega hjálpað til við að takast á við mismunandi og jafn mikilvæga þætti krabbameinsmeðferðar.

Í þessari álitsgrein fjöllum við um líffræðilega rökstuðning fyrir því að nota fasta eða fastandi líkingu mataræði (FMDs) til að trufla TEAE en einnig til að koma í veg fyrir og meðhöndla krabbamein. Við sýnum einnig varúð þessa tilraunaaðferð18,19 og birtar og áframhaldandi klínískar rannsóknir þar sem fastandi eða FMD hefur verið beitt á sjúklinga með krabbamein.

Almenn viðbrögð við frumum og föstu

Fasta leiðir til breytinga á virkni margra efnaskiptaferla sem tengjast breytingunni yfir í ham sem getur myndað orku og umbrotsefni með því að nota kolefnisuppsprettur sem fyrst og fremst losa úr fituvef og að hluta til úr vöðvum. Breytingar á magni blóðhormóna og umbrotsefna þýða að minnkun frumuskiptingar og efnaskiptavirkni af venjulegum frumum og vernda þær að lokum gegn lyfjameðferðarmisverkum11,12. Krabbameinsfrumur geta, með því að óhlýðnast þeim vaxtarpöntunum sem ráðist er af þessum hungursástandi, haft öfug viðbrögð venjulegra frumna og verða því næm fyrir krabbameinslyfjameðferð og annarri krabbameinsmeðferð.

Almenn viðbrögð við föstu

Viðbrögðin við föstu eru að hluta til útfærð af blóðgildum glúkósa, insúlíns, glúkagons, vaxtarhormóns (GH), IGF1, sykurstera. og adrenalín. Í upphafi eftir upptöku, sem venjulega stendur yfir 6 – 24 klst., Byrjar insúlínmagn að lækka og glúkagonmagn hækkar og stuðlar að niðurbroti glýkógengeymslu í lifur (sem er á þrotum eftir u.þ.b. 24 klst.) Og þar af leiðandi losun glúkósa fyrir orku.

Glúkagon og lítið magn insúlíns örvar einnig niðurbrot þríglýseríða (sem eru að mestu geymd í fituvef) í glýseról og fríar fitusýrur. Meðan á föstu stendur, nýta flestir vefir fitusýrur til orku á meðan heilinn reiðir sig á glúkósa og ketónlíkama sem framleiddir eru af lifrarfrumum (ketónlíkama geta verið framleidd úr asetýl-CoA sem myndast úr fitusýru β-oxun eða úr ketógen amínósýrum). Í ketógenískum fasa föstu ná ketónlíkamar styrk á millimólsviðinu, venjulega eftir 2-3 daga frá upphafi föstu. Ásamt fituafleiddu glýseróli og amínósýrum, ýta ketónlíkar undir glúkógenmyndun, sem viðheldur styrk glúkósa í um það bil 4mM (70mg á dl), sem er að mestu nýtt af heilanum.

Sykursterar og adrenalín stuðla einnig að aðlögun efnaskipta að föstu, hjálpar til við að viðhalda blóðsykursgildum og örva fitusundrun20,21. Athygli vekur að þó að fastandi getur að minnsta kosti tímabundið aukið þéttni GH (til að auka glúkógenógenmyndun og fitusog og til að minnka upptöku á útlægum glúkósa), dregur fastandi úr IGF1 stigum. Að auki, við föstuaðstæður, er IGF1 líffræðileg virkni að hluta aðhald með aukningu á magni insúlínlíkra vaxtarþáttarbindandi próteina 1 (IGFBP1), sem binst til IGF1 í blóðrás og kemur í veg fyrir samspil þess við samsvarandi frumu yfirborðs viðtaka22.

Að lokum dregur fastandi úr magni leptíns í blóðrás, hormón sem aðallega er framleitt af fitufrumum sem hindrar hungur, en eykur stig adiponectins, sem eykur sundurliðun fitusýru23,24. Þannig að lokum eru einkenni altækrar svörunar spendýra við föstu lítið magn glúkósa og insúlíns, mikið magn glúkagon- og ketónlíkams, lítið magn IGF1 og leptíns og mikið magn adiponectins.

Frumuviðbrögð við föstu

Viðbrögð heilbrigðra frumna við fastandi eru varðveitt í þróuninni og gefur kleift að vernda frumur, og að minnsta kosti hjá líkönum lífverum, eykur það líftíma og heilsufar12,22,25 – 31. IGF1 merkjasendingar Cascade er lykillinn merkjasendingar leið sem tekur þátt í að miðla áhrifum föstu á frumustigi. Undir venjulegri næringu eykur próteinneysla og aukið magn amínósýra IGF1 gildi og örvar virkni AKT og mTOR og eykur þar með nýmyndun próteina. Öfugt, meðan á föstu stendur fækkar IGF1 stigum og merkjagjöfum neðan við, sem dregur úr AKT-miðluðu hömlun á FOXO umritunarþáttum spendýra og leyfir þessum umritunarþáttum að virkja gen, sem leiðir til virkjunar ensíma eins og hemoxygenasa 1 (HO1), superoxide dismutase ( SOD) og hvata með andoxunarvirkni og verndandi áhrif32 – 34. Hátt glúkósagildi örvar prótein kínasa A (PKA) merkjasendingar, sem neikvæðir stjórn á meistaraorku skynjaranum AMP-virkjuðu próteinkínasa (AMPK) 35, sem aftur á móti kemur í veg fyrir tjáningu streituviðnáms umritunarstuðils snemma vaxtarsvörunarprótein 1 (EGR1) (Msn2 og / eða Msn4 í ger) 26,36 .

Fasta og glúkósa takmörkunin sem afleiðingin hamlar PKA virkni, eykur AMPK virkni og virkjar EGR1 og næst þar með frumuvörn, þar með talið þau sem eru í hjartavöðva22,25,26. Að síðustu hafa fasta og FMD (sjá nánar um samsetningu þeirra hér að neðan) einnig getu til að stuðla að endurnýjunaráhrifum (Box 1) með sameindaaðgerðum, sem sumum hefur verið beitt í krabbameini, svo sem aukinni sjálfsþynningu eða örvun virkni sirtuin22,37 – 49.

Aðferðir við mataræði í FMD-krabbameini

Fæðuaðferðirnar, sem byggðar eru á föstu, sem hafa verið rannsakaðar ítarlegri í krabbameinslækningum, bæði með klínískum og klínískum hætti, fela í sér vatnsfasta (bindindi frá öllum mat og drykkjum nema vatni) og FMDs11,12,17,25,26,50 – 60 (tafla 1). Bráðabirgð klínísk gögn benda til þess að hratt geti verið að minnsta kosti 48 klst. Til að ná klínískt mikilvægum áhrifum krabbameinslækninga, svo sem að koma í veg fyrir DNA-skaða af völdum krabbameinslyfjameðferðar á heilbrigðum vefjum og hjálpa til við að viðhalda sjúklingur lífsgæði við lyfjameðferð52,53,61.

Hins vegar neita flestir sjúklingar eða eiga í erfiðleikum með að ljúka föstu með vatni og erfitt er að réttlæta hugsanlega áhættu af útbreiddum hitaeiningum og örmagnsskorti. FMD eru læknisfræðilega hönnuð mataræði sem er mjög lítið í hitaeiningum (það er venjulega á milli 300 og 1,100kcal á dag), sykur og prótein sem endurskapa mörg af áhrifum vatns eingöngu föstu en með betri samræmi sjúklinga og minni næringaráhættu22,61,62. Meðan á FMD stendur, fá sjúklingar venjulega ótakmarkað magn af vatni, litla staðlaða skammta af grænmetissoði, súpum, safi, hnetustöngum og jurtate, auk fæðubótarefna. Í klínískri rannsókn á 3 mánaðarlegum lotum á 5 daga FMD hjá almennt heilbrigðum einstaklingum, þoldist mataræðið vel og minnkaði stofnlok og heildar líkamsfitu, blóðþrýsting og IGF1 stig62. Í fyrri og áframhaldandi klínískum rannsóknum á krabbameinslækningum hefur fasta eða FMD verið venjulega gefið á 3 – 4 vikna fresti, til dæmis í samsettri meðferð með krabbameinslyfjameðferð, og lengd þeirra hefur verið á milli 1 og 5 daga52,53,58,61,63 – 68. Mikilvægt er að ekki hafi verið greint frá neinum alvarlegum aukaverkunum (stigi G3 eða hærri, samkvæmt almennum skilmálum um skilyrði fyrir aukaverkunum) í þessum rannsóknum52,53,58,61.

Ketogenic megrunarkúrar

Ketogenic mataræði (KD) eru mataræði sem hefur eðlilegt kaloría, fituríkt og kolvetnalítið 69,70. Í klassískum KD er hlutfallið milli þyngdar fitu og samanlagðs þyngdar kolvetnis og próteins 4: 1. Athygli er vakin á því að FMD er ketogen vegna þess að þeir hafa mikið fituinnihald og hafa getu til að framkalla verulega hækkun (0.5mmól á lítra) í magni ketóna. Hjá mönnum getur KD einnig dregið úr IGF1 og insúlínmagni (um meira en 20% frá upphafsgildum), þó að þessi áhrif hafi áhrif á magn og tegundir kolvetna og próteina í mataræði71. KD geta lækkað blóðsykursgildi, en þau halda venjulega innan eðlilegra marka (það er> 4.4 mmól á lítra) 71.

Athygli vekur að KD geta verið árangursríkir til að koma í veg fyrir aukningu á glúkósa og insúlíni sem kemur venjulega fram sem svar við PI3K hemlum, sem lagt var til að takmarka virkni þeirra72. Hefð er fyrir að KD hafi verið notað til meðferðar á eldföstum flogaveiki, aðallega hjá börnum69. Í músamódelum framkalla KD krabbamein gegn krabbameini, sérstaklega í glioblastoma70,72 – 86. Klínískar rannsóknir benda til þess að KD hafi líklega enga verulega meðferðarvirkni þegar þau eru notuð sem stök lyf hjá sjúklingum með krabbamein og benda til þess að leita ætti hugsanlegs ávinnings af þessum megrunarkúrum í samsettri meðferð með öðrum aðferðum, svo sem lyfjameðferð, geislameðferð, geðrofsmeðferð, PI3K hemlum og FMDs72,73.

Greint var frá því að KD hafi taugaverndandi áhrif í útlægum taugum og í hippocampus87,88. Hins vegar er enn að koma í ljós hvort KD hafa einnig áhrif á fósturlíkingu svipað og á fasta eða FMD (rammi 1) og hvort KD er einnig hægt að nota til að vernda lifandi spendýr gegn eituráhrifum krabbameinslyfjameðferðar. Sérstaklega virðast endurnýjunaráhrifin af föstu eða FMD vera hámörkuð með því að skipta úr sveltisvörun, sem felur í sér niðurbrot frumuhluta og dauða margra frumna, og endurfóðrunartímabilið, þar sem frumur og vefir fara í gegnum endurreisn22. Vegna þess að hjartaþræðir þvinga ekki inngöngu í sveltistillingu, stuðla ekki að mikilli sundurliðun íhluta og vefja í frumum og fela ekki í sér endurnýjunartíma, þá er ólíklegt að þeir valdi þeirri gerð samhæfðrar endurnýjunar sem sést við endurgjöf á munni.

Kalsíum takmörkun

Þrátt fyrir að langvarandi hitaeiningatakmörkun (CR) og mataræði, sem eru ófullnægjandi í sérstökum amínósýrum, séu mjög frábrugðin reglulegri föstu, deila þau með föstu og FMD meira eða minna sértækri takmörkun næringarefna, og þau hafa krabbameinsvaldandi áhrif81,89 – 112. CR felur venjulega í sér langvarandi 20 – 30% minnkun orkuinntöku frá venjulegri kaloríuinntöku sem myndi gera einstaklingi kleift að viðhalda eðlilegri þyngd113,114. Það er mjög árangursríkt til að draga úr áhættuþáttum hjarta og æðasjúkdóma og tíðni krabbameina hjá líkönum, þar með talið prímata108,109,114.

Hins vegar getur CR valdið aukaverkunum, svo sem breytingum á líkamlegu útliti, aukinni kuldaofnæmi, minni styrk, tíðablæðingum, ófrjósemi, tapi á kynhvöt, beinþynningu, hægari sáraheilun, þráhyggju í mat, pirringi og þunglyndi. Hjá sjúklingum með krabbamein eru verulegar áhyggjur af því að það geti aukið vannæringu og að það muni óhjákvæmilega valda óhóflegu tapi á halla líkamsþyngdinni18,113 – 116. CR dregur úr fastandi blóðsykursgildi, þó að þeir haldist innan eðlilegra marka114. Hjá mönnum hefur langvarandi CR ekki áhrif á magn IGF1 nema að meðallagi prótein takmörkun sé einnig hrundið í framkvæmd117.

Rannsóknir sýna að með því að draga úr mTORC1 merkjasendingum í Paneth frumum eykur CR stofnfrumur virkninnar og að það verndar einnig stofnfrumur úr þörmum gegn DNA skaða118,119, en ekki er vitað hvort endurnýjandi áhrif í öðrum líffærum eru einnig framkölluð af CR. Þannig benda fyrirliggjandi gögn til þess að fastandi og FMD mynda efnaskipta-, endurnýjandi og verndandi snið sem er áberandi og líklega öflugri en það sem KD eða CR kalla fram.

Fasta og FMD í meðferð: Áhrif á magn hormóna og umbrotsefna

Margar af breytingum á magni blóðhormóna og umbrotsefna sem venjulega sést til að bregðast við föstu hafa getu til að hafa æxlishemjandi áhrif (það er að segja að minnkað magn glúkósa, IGF1, insúlíns og leptíns og aukið magn adiponectins) 23,120,121 og / eða til að veita vernd heilbrigðra vefja gegn aukaverkunum (það er að minnka magn IGF1 og glúkósa). Vegna þess að ketónlíkamar geta hindrað histón deacetylases (HDAC), getur aukning ketónlíkama, sem fastast af völdum, hjálpað til við að hægja á vaxtaræxli og stuðla að aðgreining með frumueiginleikum.

Sýnt hefur verið fram á að ketónlíkametóetóetetat hefur hraðað, í stað þess að draga úr, vöxt ákveðinna æxla, svo sem sortuæxla með stökkbreytt BRAF123. Þessar breytingar sem sterkustu vísbendingarnar eru um að hafi áhrif á jákvæð áhrif föstu og FMD gegn krabbameini eru lækkun á magni IGF1 og glúkósa. Á sameindastigi dregur fastandi eða FMD frá sér innanfrumuvökvaskilaboð, þ.mt IGF1R – AKT – mTOR – S6K og cAMP – PKA merki, eykur sjálfsfrumur, hjálpar eðlilegum frumum að standast streitu og stuðlar gegn krabbameini gegn krabbameini. 25,29,56,124

Mismunandi streitaþol: Að auka þol á lyfjameðferð

Sumir gerðir af oncogene orthologues, svo sem Ras og Sch9 (starfrænir réttir hjá spendýrum S6K), geta dregið úr streituþol í líkanalífverum27,28. Að auki eru stökkbreytingar sem virkja IGF1R, RAS, PI3KCA eða AKT, eða sem óvirkja PTEN, til staðar í meirihluta krabbameina í mönnum10. Saman leiddi þetta til þeirrar tilgátu að hungur myndi valda gagnstæðum áhrifum krabbameina á móti venjulegum frumum hvað varðar getu þeirra til að standast frumuálag, þar á meðal lyfjameðferð. Með öðrum orðum, hungur getur leitt til mismunur streituþol (DSR) milli eðlilegra og krabbameinsfrumna.

Samkvæmt DSR tilgátunni bregðast eðlilegar frumur við sulti með því að stýra fjölgunartengdum og ríbósómalíffræðilegum genum og / eða samsetningargenum, sem neyðir frumur til að fara í sjálfsviðhaldsham og verndar þær gegn skemmdum af völdum krabbameinslyfjameðferðar, geislameðferðar og annarra eiturefna. Aftur á móti, í krabbameinsfrumum, er komið í veg fyrir þennan sjálfsviðhalds hátt með krabbameinsvaldandi breytingum, sem valda mótandi hömlun á streituviðbragðsleiðum12 (mynd 1). Í samræmi við DSR líkanið, skammtíma sult eða eyðingu frum-krabbameins homologues (það er Sch9 eða bæði Sch9 og Ras2) jók vernd Saccharomyces cerevisiae gegn oxunarálagi eða lyfjameðferðalyfjum allt að 100-falt samanborið við gerfrumur sem tjáðu stöðugt virka onkógen. hliðstæðu Ras2val19.

Svipaðar niðurstöður voru fengnar í spendýrafrumum: útsetning fyrir litlum glúkósamiðlum verndaðar frumu gliafrumur á músum gegn eiturhrifum af vetnisperoxíði eða sýklófosfamíði (krabbameinslyfjum gegn krabbameini) en verndaði ekki músa, rottu og glioma úr mönnum og taugakrabbameini. Í samræmi við þessar athuganir, 2 daga fastandi jók áhrif á lifun músa sem voru meðhöndlaðir með háskammta etoposíði samanborið við músir sem ekki voru fastar og jók lifun taugakrabbameins allograftbearing mýs samanborið við æxlisberandi músa sem ekki eru fastandi. 12.

Í síðari rannsóknum kom í ljós að minnkuð IGF1 merki til að bregðast við föstu verndar aðal glia og taugafrumur, en ekki glioma og neuroblastoma frumur, frá cyclophosphamide og frá foroxandi efnasamböndum og verndar fósturvísa í músum frá doxorubicin29. Lifur IGF1-skortur (LID) mýs, erfðabreytt dýr með skilyrtri eyðingu Igf1 í lifur sem sýndu 70 – 80% lækkun á IGF1 stigum í magni (stig svipuð og náðust með 72 klukkustunda hratt hjá músum) 29,125, voru varin gegn þrjú af fjórum lyfjameðferðarlyfjum sem voru prófuð, þar á meðal doxorubicin.

Rannsóknir á vefjagerð sýndu merki um doxórúbicín völdum hjartavöðvakvilla hjá aðeins samanburðar músum sem fengu doxórúbicín en ekki hjá LID músum. Í tilraunum með sortuæxlalyf sem voru meðhöndluð með doxórúbicíni kom ekki fram munur á framvindu sjúkdóms milli samanburðar og LID músa sem benti til þess að krabbameinsfrumur væru ekki verndaðar gegn krabbameinslyfjameðferð með minni IGF1 stigum. Enn og aftur sýndu æxlisberar LID-mýs ótrúlegan lifunarkost samanborið við viðmiðunardýrin vegna getu þeirra til að standast eituráhrif á doxórúbicín29. Þannig staðfestu þessar niðurstöður í heild að IGF1 niðurregla er lykilatriði þar sem fastan eykur þol gegn lyfjameðferð.

Bæði dexametasón og mTOR hemlar eru mikið notaðir við krabbameinsmeðferð, annað hvort vegna virkni þeirra sem segavarnarlyf og gegn ofnæmi (það er, barkstera) eða fyrir þeirra antitumour eiginleikar (það er að segja barksterar og mTOR hemlar). Hins vegar er ein helsta og oft skammtatakmarkandi aukaverkun þeirra blóðsykurshækkun. Í samræmi við hugmyndina um að aukið glúkósa –CAMP– PKA merkjasendingar dregur úr ónæmi fyrir eiturverkunum lyfja við lyfjameðferð12,26,126, bæði dexametason og rapamycin eykur eiturverkanir doxórúbicíns í hjartavöðvakvilla í músum og músum26. Athyglisvert var að hægt var að snúa við slíkum eiturhrifum með því að draga úr blóðsykursgildi með annað hvort föstu eða insúlínsprautum26.

Þessi inngrip draga úr virkni PKA meðan þeir auka AMPK virkni og virkja þar með EGR1, sem bendir til þess að cAMP– PKA merki miðli fastandi framkallaða DSR með EGR1 (tilvísun 26). EGR1 stuðlar einnig að tjáningu hjartalyfja peptíða, svo sem gáttarheilkenni peptíðs (ANP) og B-gerð natriuretic peptíðs (BNP) í hjartavef, sem stuðlar að ónæmi gegn doxorubicini. Ennfremur, fastandi og / eða FMD gæti verndað músum gegn hjartavöðvakvilla af völdum doxórúbicíns með því að efla sjálfsfrumur, sem geta stuðlað að frumuheilsu með því að draga úr framleiðslu á viðbragðs súrefnis tegundum (ROS) með því að útrýma vanvirkum hvatberum og með því að fjarlægja eitruð samanlagning.

Auk þess að draga úr eiturverkunum sem orsakast af krabbameinslyfjameðferð í frumum og auka lifun krabbameinslyfjameðhöndlaðra músa, hrinda hratt fastandi endurnýjun beinmergs og koma í veg fyrir ónæmisbælingu af völdum sýklófosfamíðs á PKA-tengdan og IGF1 tengdan hátt25. Svo sannfærandi forklínískar niðurstöður benda til möguleika á föstu og bólgu til að auka þol krabbameinslyfjameðferðar og forðast meiriháttar aukaverkanir. Vegna þess að fyrstu klínískar upplýsingar styðja þennan möguleika, byggja þessar forklínísku rannsóknir sterk rök fyrir mati á FMD í slembuðum klínískum rannsóknum með TEAE sem aðalendapunkt.

Mismunandi streita næming: Að auka dauða krabbameinsfrumna

Ef það er notað eitt sér hafa flest inngrip í fæðu, þ.mt föstu og FMD, takmörkuð áhrif gegn framvindu krabbameins. Samkvæmt tilgátu um mismunadreifingarofnæmi (DSS) er samsetning föstu eða FMDs með annarri meðferð mun efnilegri11,12. Þessi tilgáta spáir því að þrátt fyrir að krabbameinsfrumur geti aðlagast takmörkuðum súrefnis- og næringarefnisstyrk, séu margar tegundir krabbameinsfrumna ekki færar um að framkvæma breytingar sem gætu gert kleift að lifa í næringarskorti og eitruðu umhverfi sem myndast af sambandi föstu og lyfjameðferðar. , til dæmis. Snemma tilraunir í brjóstakrabbameini, sortuæxli og glioma frumur fundu þversagnakennda aukningu á tjáningu á fjölgunartengdum genum eða líffrumur ríbómóms og samsetningar gena sem svar við fastandi11,12. Slíkum breytingum fylgdi óvænt AKT og S6K örvun, tilhneiging til að mynda ROS og DNA skemmdir og næming við DNA-skaðandi lyfjum (um DSS) 11.

Við lítum svo á sem óviðeigandi svörun krabbameinsfrumna við breyttum aðstæðum, þar með talið lækkun IGF1 og glúkósagildum af völdum föstu eða FMD sem lykilvirkni sem liggur að baki antitumour eiginleika þessara mataræðisaðgerða og möguleg notagildi þeirra til að aðgreina áhrif krabbameinsmeðferða á eðlilegar versus illkynja frumur11,12 (mynd 1). Í samræmi við DSS tilgátuna nægja reglulegar lotur á föstu eða FMD til að hægja á vexti margra tegunda æxli frumur, allt frá fastum æxlisfrumulínum til eitilfrumuhvítblæðisfrumna, í músinni og síðast en ekki síst til að næmja krabbameinsfrumur fyrir lyfjameðferð, geislameðferð og týrósín kínasa hemla (TKI) 11,17,22,25,50,54 – 57,59,60,124,127,128.

Með því að draga úr aðgengi glúkósa og auka fitusýru? -Oxun, geta fastandi eða FMD einnig stuðlað að því að skipta úr loftháðri glýkólýsu (Warburg áhrif) í hvatbera oxandi fosfórun í krabbameinsfrumum, sem er nauðsynlegt til að viðhalda vexti krabbameinsfrumna í næringarefnalegasta umhverfinu50 (Mynd 2). Þessi rofi leiðir til aukinnar ROS framleiðslu11 vegna aukinnar virkni í hvatberum í öndunarfærum og getur einnig falið í sér minnkun á möguleikum á enduroxun frumna vegna minnkaðrar nýmyndunar glútaþíon frá glýkólýsu og pentósafosfata leiðarinnar50. Samanlögð áhrif ROS aukningar og minni andoxunarvörn eykur oxunarálag í krabbameinsfrumum og magnar virkni lyfjameðferðar. Sérstaklega vegna þess að mikil glýkólýtísk virkni sem sýnt er fram á með mikla laktatframleiðslu er spá fyrir um árásarhneigð og tilhneigingu til meinvarpa í nokkrum tegundum krabbameins129, hafa áhrifin gegn Warburg af föstu eða FMD möguleika á að vera sérstaklega áhrifarík gegn árásargjarn og meinvörp krabbamein.

Burtséð frá breytingum á umbrotum, vekja föstu eða FMD aðrar breytingar sem geta stuðlað að DSS í krabbameinsfrumum í brisi. Fasta eykur tjáningarstig jafnvægi núkleósíð flutningsaðili 1 (ENT1), flutningur gemcítabíns yfir plasmahimnu, sem leiðir til bættrar virkni lyfsins128. Í brjóstakrabbameinsfrumum veldur föst SUMO2-miðlaðri og / eða SUMO3-miðluðri breytingu á REV1, DNA fjölliða og p53-bindandi próteini127. Þessi breyting dregur úr getu REV1 til að hindra p53, sem leiðir til aukinnar umritunar p53 af pro-apoptotic genum og að lokum til dauða krabbameinsfrumna (mynd 2). Fasta eykur einnig getu TKI sem oft eru gefnir til að stöðva vöxt krabbameinsfrumna og / eða dauða með því að styrkja MAPK merkishömlun og þar með hindra E2F umritunarstuðulháða genatjáningu en einnig með því að draga úr upptöku glúkósa17,54.

Að lokum getur fastandi stjórnað leptínviðtækinu og niðurstreymi hans merkjasendingar í gegnum prótein PR / SET lén 1 (PRDM1) og hamla þar með upphafinu og snúa við framvindu B frumna og T frumna bráðra eitlaæxla hvítblæði (ÖLL), en ekki af bráðum mergæxli hvítblæði (AML) 55. Athyglisvert er að óháð rannsókn sýndi fram á að undanfari B-frumna sýnir ástand langvarandi takmarkana á glúkósa og orkubirgðum sem umritunarþættirnir PAX5 og IKZF1 hafa valdið (tilvísun 130). Sýnt var fram á að stökkbreytingar í genunum sem kóða þessi tvö prótein, sem eru til staðar í meira en 80% tilfella ALL-fyrirfrumna, auka upptöku glúkósa og magn ATP. Hins vegar leiddi uppreisn PAX5 og IKZF1 í preB-ALL frumur til orkukreppu og frumudauða. Saman með fyrri rannsókninni bendir þessi vinna til þess að ALL geti verið viðkvæmur fyrir næringarefna- og orkutakmörkun sem stafar af föstu, mögulega táknar það góðan klínískan frambjóðanda til að prófa virkni fasta eða FMD.

Sérstaklega er líklegt að margar tegundir krabbameinsfrumna, þar á meðal AML29, geti öðlast viðnám með því að sniðganga efnaskiptabreytingar sem fasta eða FMD býr yfir, möguleiki sem eykst enn frekar með efnaskiptaafbrigði sem einkennir mörg krabbamein129. Þannig verður meginmarkmið í náinni framtíð að bera kennsl á þær tegundir krabbameins sem eru næmastar fyrir þessum mataræði með lífmerkjum. Á hinn bóginn, þegar þau eru samsett með venjulegum meðferðum, hafa fastandi eða FMD sjaldan leitt til mótstöðu í krabbameinsmúsum og mótspyrna við föstu ásamt krabbameinslyfjameðferð er einnig óalgeng í rannsóknum in vitro og undirstrikar mikilvægi þess að bera kennsl á meðferðir sem, þegar þau eru sameinuð FMD, hafa í för með sér öflug eituráhrif gegn krabbameinsfrumum með lágmarks eituráhrif á eðlilegar frumur og vefi11,17,50,55-57,59,124.

Auka ónæmislyf gegn föstu eða FMD

Nýleg gögn benda til þess að fasta eða FMD út af fyrir sig, og í meira mæli þegar þau eru samsett með krabbameinslyfjameðferð, kalli á stækkun eitilfrumna og stuðli að því æxli ónæmisárás með mismunandi aðferðum25,56,60,124. FMD minnkaði tjáningu HO1, próteins sem veitir vörn gegn oxunartjóni og apoptósu, í krabbameinsfrumum in vivo en uppregluð HO1 tjáningu í venjulegum frumum124,131. HO1 niðurstýring í krabbameinsfrumum miðlar krabbameinsnæmingu af völdum FMD með því að auka CD8 + æxlisígræðandi eitilfrumueitur sem síast inn í æxli, sem hægt er að auðvelda með niðurreglu á reglugerð T frumum124 (mynd 2). Önnur rannsókn, sem staðfesti getu fastandi eða FMDs og CR hermingar til að bæta ónæmiseftirlit gegn krabbameini, felur í sér að krabbameinsáhrif fastandi eða FMDs geti átt við krabbamein með sjálfsæxli, en ekki sjálfkrafa skort 56. Að lokum sýndi nýleg rannsókn á varadagsfasta í 2 vikur í líkani við ristilkrabbameini í músum að með því að virkja sjálfsælingu í krabbameinsfrumum stýrir fastandi niður tjáningu CD73 og dregur þar af leiðandi úr framleiðslu ónæmisbælandi adenósíns af krabbameinsfrumum60. Að lokum var sýnt fram á CD73 niðurstýringu með föstu til að koma í veg fyrir breytingu á smáfrumu yfir í M2 ónæmisbælandi svipgerð (mynd 2). Á grundvelli þessara rannsókna er aðlaðandi að vangaveltur um að FMD gæti verið sérstaklega gagnlegt í staðinn fyrir eða í sambandi við ónæmiskerfishemla132, krabbameinsbóluefni eða önnur lyf sem hvetja antitumour ónæmi, þar með talin hefðbundin lyfjameðferð133.

Krabbamein gegn krabbameini í músaformum

Þegar á heildina er litið sýna niðurstöður forklínískra rannsókna á föstu eða FMD í krabbameini í dýrum, þar með talið líkön fyrir meinvörp í krabbameini (tafla 2), að regluleg fasta eða FMD ná fram pleiotropic krabbameinsáhrifum og efla virkni lyfjameðferðar og TKI meðan þau hafa verndandi og endurnýjandi áhrif í mörgum líffærum22,25. Til að ná sömu áhrifum án þess að fasta og / eða FMD myndi krefjast fyrst auðkenningar og síðan notkunar margra árangursríkra, dýra og oft eitraðra lyfja og væri líklega án þess að hafa í för með sér heilbrigða frumuvörn. Það er athyglisvert að í að minnsta kosti tveimur rannsóknum reyndist fasta ásamt krabbameinslyfjameðferð vera eina íhlutunin sem getur annað hvort náð æxlis aðdrætti eða langtíma lifun í stöðugu broti af meðhöndluðum dýrum11,59

Langvarandi KDs sýna einnig a æxli vaxtarseinkun þegar þau eru notuð sem einlyfjameðferð, sérstaklega í músalíkönum með krabbameini í heila77,78,80–82,84,134. Glíómar í músum sem haldast á langvarandi KD hafa minnkað tjáningu á súrefnisskortsmerkinu kolsýruanhýdrasa 9 og súrefnisvaldandi þáttur 1?, minnkað virkjun kjarnaþáttar-?B og minni tjáningu æðamerkja (þ.e. æðaþelsvaxtarþáttarviðtaka 2, matrix metalloproteinase 2 og vimentin)86. Í innankúpu mús líkani af glioma, mýs sem fengu KD sýndu aukist æxlisviðbrögð meðfædd og aðlagandi ónæmissvörun sem fyrst og fremst var miðlað af CD8 + T frumum79. Sýnt var fram á að KD bætti virkni karbóplatíns, sýklófosfamíðs og geislameðferðar í glioma, lungnakrabbameini og taugakrabbamein af músum73 – 75,135. Að auki sýndi nýleg rannsókn að KD gæti verið mjög gagnlegt ásamt PI3K hemlum72. Með því að hindra insúlín merkjasendingar, þessi lyf stuðla að niðurbroti glúkógens í lifur og koma í veg fyrir upptöku glúkósa í beinagrindarvöðva, sem leiðir til tímabundins blóðsykurshækkun og til að bæta upp insúlín losun úr brisi (fyrirbæri sem kallast „endurgjöf insúlíns“). Aftur á móti, þetta hækka í insúlínmagni, sem hægt er að langvinna, sérstaklega hjá sjúklingum með insúlínviðnám, virkjar PI3K – mTOR aftur merkjasendingar in æxliog takmarkar þannig mjög ávinning PI3K hemla. Sýnt var fram á að KD var mjög árangursríkt til að koma í veg fyrir endurgjöf insúlíns sem svar við þessum lyfjum og til að bæta krabbamein gegn krabbameini mjög í músinni. Að lokum, samkvæmt rannsókn á cachexia líkani af völdum músaæxla (MAC16 æxli), gætu KD lyf hjálpað til við að koma í veg fyrir tap á fitu og líkamsþyngd sem ekki er feitur hjá sjúklingum með krabbamein85.

CR minnkaði æxlismyndun í erfðafrumum úr músakrabbameini, músamódel með sjálfsprottna æxlismyndun og krabbameinsvaldandi krabbameini af músum, sem og öpum91,92,97,98,101,102,104 – 106,108,109,136 – 138. Aftur á móti, rannsókn leiddi í ljós að CR frá miðjum aldri eykur raunverulega tíðni plasmafrumuæxla í C57Bl / 6 músum 139. Hins vegar, í sömu rannsókn, lengdi CR einnig hámarks líftíma um u.þ.b. 15% og sá aukning á tíðni krabbameina var rakin til aukins langlífs músa sem gengust undir CR, aldurinn þar sem æxlisberandi mýs sem gengust undir CR dóu og hlutfall af æxlisberandi mýs sem gengust undir CR sem dóu. Þannig komust höfundarnir að þeirri niðurstöðu að CR líklega tefji kynningu og / eða framgang núverandi eitilkrabbameina. Metagreining þar sem langvarandi CR var borið saman við hlé á CR hvað varðar getu þeirra til að koma í veg fyrir krabbamein í nagdýrum, komst að þeirri niðurstöðu að hlé á CR væri árangursríkara í erfðafræðilega verkuðum músalíkönum, en það er ekki eins árangursríkt í efnafræðilega framkölluðum rottulíkönum90. Sýnt var að hægt var á CR æxli vöxtur og / eða til að lengja lifun músa í ýmsum músum með krabbamein, þar með talið krabbamein í eggjastokkum og brisi140,94 og taugakrabbameinæxli81.

Mikilvægt er að CR bætti virkni krabbameinsmeðferðar í nokkrum krabbameinslíkönum, þar með talin virkni mótefna gegn IGF1R (ganitumab) gegn krabbameini í blöðruhálskirtli141, sýklófosfamíð gegn taugakrabbameinsfrumum 135 og hindrun á sjálfsfrumuæxli í xenografts af HRAS-G12Vtransformed ódauðleg barnamúsarfrumur nýrnasjúkdómur. Hins vegar virðist CR eða KD í samsettri meðferð við krabbameinsmeðferð vera minna árangursrík en fasta. Rannsókn á músum kom í ljós að öfugt við föstu eingöngu, CR einn var ekki fær um að draga úr vexti GL100 músaþéttni undir húð og að aftur, öfugt við skammtíma föstu, jók CR ekki cisplatínvirkni gegn 26T4 brjóst undir húð æxli1. Í sömu rannsókn reyndist fastandi einnig verulega árangursríkari en CR og KD við að auka þoli doxorubicin51. Þótt fastandi eða FMD, CR og KD líklega starfa á og móta skörun merkjasendingar ferlar, fastandi eða FMD hafa líklega áhrif á slíka fyrirkomulag á róttækari hátt á mikilli bráða áfanga að hámarki í nokkra daga.

Áfangi endurfóðrun gæti þá greiða endurheimt meltingarstöðvunar allrar lífverunnar en einnig virkja og styrkja aðferðir sem geta stuðlað að viðurkenningu og fjarlægingu æxli og endurnýja heilbrigðu frumurnar. CR og KD eru langvarandi inngrip sem geta aðeins meðallagi bæla næringarskynjunarbraut, hugsanlega án þess að ná ákveðnum þröskuldum sem eru nauðsynlegir til að bæta áhrif krabbameinslyfja, en leggja mikla byrði og oft framsækið þyngdartap. Erfitt er að útfæra CR og KD sem langvarandi mataræði hjá sjúklingum með krabbamein og hafa líklega heilsufarslega áhættu. CR myndi líklega leiða til verulegs taps á líkamsþyngd og minnka sterahormóna og hugsanlega ónæmisstarfsemi142. Langvinnir KD-lyf eru einnig tengd svipuðum, þó að þær séu ekki eins alvarlegar aukaverkanir143. Þannig hafa reglubundnar föstu- og FMD-lotur sem styttri en 5 dagar meðhöndlaðar ásamt stöðluðum meðferðum mikla möguleika á að bæta krabbameinsmeðferð en minnka aukaverkanir þess. Athygli vekur að mikilvægt er að kanna áhrif samsetningar reglulegra FMD, langvinnra KD og staðlaðar meðferðir, sérstaklega til meðferðar á árásargjarnum krabbameinum eins og glioma.

Fasta og FMD í krabbameinsvörnum

Faraldsfræðilegar rannsóknir og rannsóknir á dýrum, þar með talið öpum108,109,144, og menn styðja stuðning við hugmyndina um að langvarandi CR og reglubundið föstu og / eða FMD geti haft krabbameinsvörandi áhrif á menn. Engu að síður er varla hægt að innleiða CR hjá almenningi vegna vandamála og hugsanlegra aukaverkana115. Þannig að þótt gagnreyndar ráðleggingar um matvæli sem þeir vilja frekar (eða forðast) og ráðleggingar um lífsstíl til að draga úr hættu á krabbameini séu komnar á fót er 6,8,9,15, markmiðið núna er að skilgreina og, hugsanlega, staðlaða vel þolaða reglubundna mataræðisáætlun með litlum eða engum aukaverkanir og meta virkni þeirra gegn krabbameini í klínískum rannsóknum.

Eins og áður hefur verið fjallað um, veldur FMD lotur niðurfærslu IGF1 og glúkósa og uppstýringu IGFBP1 og ketónlíkama, sem eru breytingar svipaðar þeim sem orsakast af því að fasta sig og eru lífmerkir fastandi svörunar22. Þegar C57Bl / 6 mýs (sem þróast af sjálfu sér) æxli, aðallega eitilæxli, þegar þeir eldast) fengu slíkan FMD í 4 daga tvisvar í mánuði, byrjað á miðjum aldri og ad libitum mataræði á tímabilinu milli FMD hringrásar, var tíðni nýfrumna minnkuð úr um það bil 70% hjá músum á samanburðarhópnum mataræði að u.þ.b. 40% hjá músum í FMD hópnum (heildarlækkun 43%) 22. Að auki frestaði FMD um meira en 3 mánuði tíðni dauðsfalla tengdum æxli, og fjöldi dýra með margar óeðlilegar skemmdir var meira en þrefalt hærri í samanburðarhópnum en hjá FMD músunum, sem benti til þess að mörg æxli í FMD músum voru minna árásargjörn eða góðkynja.

Fyrri rannsókn á föstu í annan dag, sem framkvæmd var á miðaldra músum í samtals 4 mánuði, fann einnig að fasta minnkaði tíðni eitilæxla og færði það úr 33% (fyrir samanburðar mýs) í 0% (í föstu dýr) 145, þó vegna skamms rannsóknar er ekki vitað hvort þessi fastandi meðferð kom í veg fyrir eða einfaldlega seinkaði æxli upphaf. Ennfremur leggur fastan til skiptis daga 15 daga á mánuði af fullkomnu föstu sem aðeins var vatni, en í FMD tilrauninni sem lýst er hér að ofan voru mýs settar á mataræði sem veitti takmarkað magn af mat í aðeins 8 daga á mánuði. Hjá mönnum var sýnt fram á að 3 lotur af 5 daga FMD einu sinni í mánuði draga úr offitu í kviðarholi og merki bólgu, svo og IGF1 og glúkósagildi hjá einstaklingum með hækkað gildi þessara merkja62, sem bendir til þess að reglubundin notkun FMD gæti hugsanlega haft fyrirbyggjandi áhrif vegna offitu eða bólgutengdra, en einnig annarra krabbameina hjá mönnum, eins og það hefur verið sýnt fram á fyrir mýs22.

Þess vegna eru efnilegar niðurstöður forklínískra rannsókna ásamt klínískum upplýsingum um áhrif FMD á áhættuþætti fyrir öldrunartengd sjúkdómar, þar með talið krabbamein62, styðja við slembirannsóknir í framtíðinni á FMD sem mögulega áhrifaríkt tæki til að koma í veg fyrir krabbamein, svo og annarra öldrunartengd langvarandi sjúkdóma, hjá mönnum.

Klínískt nothæfi í krabbameinslækningum

Fjórar hagkvæmnisrannsóknir á föstu og FMD hjá sjúklingum sem fóru í krabbameinslyfjameðferð hafa verið birtar frá og með deginum í dag52,53,58,61. Í tilvikum 10 sjúklinga sem greindir voru með ýmis konar krabbamein, þar á meðal brjóst-, blöðruhálskirtli, eggjastokkar, leg, krabbamein í lungum og vélinda, sem föstuðu frjálslega í allt að 140 klst. Fyrir og / eða allt að 56 klst. Eftir lyfjameðferð, olli engar meiriháttar aukaverkanir með því að fasta sig annað en hungur og léttvigt voru tilkynnt58. Þeir sjúklingar (sex) sem fóru í krabbameinslyfjameðferð með og án föstu greindu frá marktækri minnkun á þreytu, máttleysi og aukaverkunum í meltingarvegi meðan þeir fasta. Að auki, hjá þeim sjúklingum þar sem hægt var að meta framvindu krabbameins, kom í veg fyrir að fasta ekki kom í veg fyrir minnkun æxlisrúmmáls eða með æxlismerkjum. Í annarri rannsókn voru 13 konur með HER2 (einnig þekkt sem ERBB2) neikvæðar, stig II / III brjóstakrabbamein sem fengu nýra viðbótarmeðferð taxotere, adriamycin og cýklófosfamíð (TAC) lyfjameðferð slembiraðað til að hratt (aðeins vatn) 24 klst. Fyrir og eftir að lyfjameðferð hófst eða að næringu samkvæmt stöðluðum leiðbeiningum52.

Skammtíma fasta þoldist vel og dró úr fækkun meðal rauðkorna og blóðflagnafjölda 7 dögum eftir krabbameinslyfjameðferð. Athyglisvert er að í þessari rannsókn jókst magn? -H2AX (merki fyrir DNA skemmdir) 30 mínútum eftir lyfjameðferð í hvítfrumum frá sjúklingum sem ekki höfðu fastað en ekki hjá sjúklingum sem höfðu fastað. Í skammtaaukningu á föstu hjá sjúklingum sem fóru í krabbameinslyfjameðferð með platínu, var 20 sjúklingum (sem voru aðallega meðhöndlaðir annaðhvort í þvaglegg, eggjastokka eða brjóstakrabbamein) slembiraðað til að fasta í 24, 48 eða 72 klukkustundir (deilt með 48 klukkustundum fyrir krabbameinslyfjameðferð og 24 klukkustundum eftir lyfjameðferð. 53. Hagkvæmnisviðmið (skilgreind sem þrjú eða fleiri af hverjum 200 einstaklingum í hverjum árgangi sem neyta XNUMXkcal á dag á hraðvirka tímabilinu án umfram eituráhrifa) voru uppfyllt. Eituráhrif sem tengjast föstu voru alltaf bekk 2 eða lægri, algengast er þreyta, höfuðverkur og sundl. Eins og í fyrri rannsókninni, var einnig hægt að greina minni DNA skemmdir (eins og greint var við halastjörnuna) í hvítfrumum frá einstaklingum sem föstuðu í að minnsta kosti 48 klst. (Samanborið við einstaklinga sem föstuðu aðeins í 24 klst.) Í þessari litlu rannsókn. Að auki var einnig skjalfest ómerkileg þróun í átt að minna stigi 3 eða stigs 4 daufkyrningafæðar hjá sjúklingum sem föstuðu fyrir 48 og 72hours á móti þeim sem föstuðu aðeins í 24hours.

Mjög nýlega var slembað klínísk rannsókn á slembiraðaðri mat á áhrifum FMD á lífsgæði og aukaverkanir krabbameinslyfjameðferðar hjá samtals 34 sjúklingum með brjóstakrabbamein eða krabbamein í eggjastokkum. FMD samanstóð af á dag kaloríainntaka <400kcal, aðallega með safi og seyði, byrjaði 36–48stundir fyrir upphaf krabbameinslyfjameðferðar og stóð til 24 tíma eftir lok krabbameinslyfjameðferðar. Í þessari rannsókn kom FMD í veg fyrir krabbameinslyfjameðferð sem skerti lífsgæði og það dró einnig úr þreytu. Aftur var ekki tilkynnt um neinar alvarlegar aukaverkanir á FMD. Nokkrar aðrar klínískar rannsóknir á FMD ásamt krabbameinslyfjameðferð eða með öðrum tegundum virkra meðferða standa nú yfir á bandarískum og evrópskum sjúkrahúsum, aðallega hjá sjúklingum sem eru greindir með krabbamein í brjósti eða blöðruhálskirtli63,65–68. Þetta eru annað hvort klínískar rannsóknir á einum handlegg til að meta öryggi og hagkvæmni FMD eða slembiraðaðar klínískar rannsóknir sem beinast annað hvort að því að FMD hafi áhrif á eituráhrif krabbameinslyfjameðferðar eða lífsgæði sjúklinga meðan á lyfjameðferðinni sjálfri stendur. Alls hafa þessar rannsóknir nú skráð yfir 300 sjúklinga og búist er við að fyrstu niðurstöður þeirra liggi fyrir árið 2019.

Áskoranir í heilsugæslustöðinni

Rannsóknir á reglubundnum föstu eða FMD í krabbameinslækningum eru ekki áhyggjufullar, sérstaklega í tengslum við möguleikann á því að þessi tegund af mataræðisáætlun gæti fallið frá vannæringu, kaldhæðni, og hvítkjálki hjá sjúklingum sem eru með tilhneigingu eða veikburða (til dæmis sjúklingar sem fá anorexíu vegna lyfjameðferðar) 18,19. Samt sem áður var ekki greint frá neinum tilvikum um alvarlegt þyngdartap (yfir gráðu 3) eða vannæringar í klínískum rannsóknum á föstu í samsettri meðferð með lyfjameðferð sem gefin var út eins og nú, og þeir sjúklingar sem upplifðu þyngdartap við föstu náðu venjulega þyngd sinni áður en síðari lotu án greinanlegs skaða. Engu að síður mælum við með því að reglubundið lystarleysi og mat á ástandi næringarinnar með því að nota gullstaðlaða aðferðir18,19,146 – 150 skuli vera órjúfanlegur hluti af þessum rannsóknum og að öll næringarskerðing sem fylgir í kjölfarið sé að leiðrétta hratt og / eða FMD.

Ályktanir

Reglubundið fastandi eða FMD sýnir stöðugt kröftug krabbameinsáhrif í krabbameinslíkönum, þar á meðal getu til að efla krabbameinslyfjameðferð og TKI og koma af stað ónæmiskrabbameini. FMD hringrásir eru framkvæmanlegar en langvarandi mataræði vegna þess að þær gera sjúklingum kleift að neyta matar reglulega meðan á FMD stendur, viðhalda eðlilegu mataræði milli lota og hafa ekki í för með sér mikið þyngdartap og hugsanlega skaðleg áhrif á ónæmiskerfið og innkirtlakerfið. Sérstaklega, þar sem sjálfstæðar meðferðir, reglubundið fastandi eða FMD lotur myndu líklega sýna takmarkaða virkni gegn staðfestum æxlum. Reyndar, hjá músum hefur fasta eða FMD haft áhrif á framvindu fjölda krabbameina svipað og krabbameinslyfjameðferð, en ein og sér passa þau sjaldan við þau áhrif sem fást ásamt krabbameinslyfjum sem geta leitt til krabbameinslausrar lifunar11,59. Þannig leggjum við til að það sé samsetning reglulegra FMD lota og hefðbundinna meðferða sem hafi mesta möguleika til að stuðla að krabbameinslausri lifun hjá sjúklingum, eins og mælt er með músamódelunum 11,59 (mynd 3).

Þessi samsetning getur verið sérstaklega öflug af ýmsum ástæðum: Í fyrsta lagi geta krabbameinslyf og aðrar meðferðir verið árangursríkar, en hluti sjúklinga svarar ekki vegna þess að krabbameinsfrumur nota aðrar efnaskiptaáætlanir sem leiða til lifunar. Þessar aðrar efnaskiptaaðferðir eru mun erfiðari að viðhalda við fastandi eða FMD aðstæður vegna skorts eða breytinga á glúkósa, ákveðnum amínósýrum, hormónum og vaxtarþáttum, svo og á öðrum óþekktum leiðum sem leiða til frumudauða. Í öðru lagi geta fastandi eða FMD hindrað eða dregið úr viðnámssöfnun. Í þriðja lagi verndar fastandi eða FMD eðlileg frumur og líffæri fyrir aukaverkunum af völdum margs krabbameinslyfja. Á grundvelli forklínískra og klínískra vísbendinga um hagkvæmni, öryggi og verkun (við að draga úr IGF1, innyflunarfitu og áhættuþættir hjarta- og æðasjúkdóma), FMD virðist einnig vera raunhæfur fæðuaðferð sem þarf að rannsaka í krabbameinsvörnum. Mikilvæg framtíðaráskorun verður að bera kennsl á þau æxli það eru bestu frambjóðendurnir sem njóta góðs af föstu eða FMD. Jafnvel í krabbameinsgerðum sem eru greinilega ekki eins viðkvæmar fyrir föstu eða FMD, getur verið að það sé enn mögulegt að greina fyrirkomulag ónæmis og grípa inn í með lyfjum sem geta snúið viðnáminu við. Hins vegar ætti að gæta meiri varúðar við aðrar tegundir megrunarkúra, sérstaklega ef kaloríur eru mikið, þar sem þær geta leitt til versnunar og ekki hindrað vöxtur af ákveðnum krabbameinum. Til dæmis eykst KD vöxtur af sortuæxli líkani með stökkbreytt BRAF í músum123, og einnig var greint frá því að flýta fyrir framvindu sjúkdómsins í AML líkani af músinni72.

Ennfremur er bráðnauðsynlegt að beita FMDs með skilningi á verkunarháttum þar sem styrkur þeirra er ef þeim er beitt á rangan hátt gæti haft neikvæð áhrif. Til dæmis, þegar rottur voru fastar og meðhöndlaðar með öflugu krabbameinsvaldi fyrir endurtöku, leiddi það til vaxtar afbrigðilegra foci í lifur, ristli og endaþarmi borið saman við rottur sem ekki eru fastar. 151,152. Þrátt fyrir að ekki sé gerð grein fyrir þeim aðferðum sem taka þátt í þessum áhrifum og þessi fókí hefur kannski ekki skilað sér æxli, þessar rannsóknir benda til þess að lágmarkstími 24 – 48 tímar milli lyfjameðferðarmeðferðar og endurkomu í venjulegt mataræði sé mikilvægt til að forðast að sameina endurvaxandi merki sem eru til staðar við endurfóðrun eftir föstu með mikið magn eiturlyfja eins og lyfjameðferðar. Klínískar rannsóknir á föstu eða FMD hjá sjúklingum sem eru í krabbameinslyfjameðferð styðja hagkvæmni þess og almennt öryggi52,53,58,61. Í smærri slembiraðaðri rannsókn sem skráði 34 sjúklinga hjálpaði FMD sjúklingum að viðhalda lífsgæðum sínum meðan á lyfjameðferð stóð og minnkuðu þreytu61. Að auki benda bráðabirgðagögn til þess að fasta eða FMD geti dregið úr lyfjameðferð af völdum DNA skemmdir í heilbrigðum frumum hjá sjúklingum52,53.

Áframhaldandi klínískar rannsóknir á FMD-lyfjum hjá sjúklingum með krabbamein63,65 – 68 munu veita traustari svör við því hvort ávísun reglulegra FMD-lyfja í samsettri meðferð með hefðbundnum krabbameinslyfjum hjálpi til við að auka þol og virkni þess síðarnefnda. Það er mikilvægt að huga að því að FMD munu ekki skila árangri við að draga úr aukaverkunum krabbameinsmeðferðar hjá öllum sjúklingum og ekki heldur vinna að því að bæta virkni allra meðferða, en þeir hafa mikla möguleika til að gera það að minnsta kosti fyrir hluta og e.t.v. fyrir stóran hluta sjúklinga og lyfja. Ekki ætti að skrá veikburða eða vannærða sjúklinga eða sjúklinga sem eru í hættu á vannæringu í klínískar rannsóknir á föstu eða FMD, og ​​fylgjast skal vandlega með næringarástandi sjúklinga og lystarstol í klínískum rannsóknum. Viðeigandi inntaka próteina, nauðsynlegra fitusýra, vítamína og steinefni ásamt, þar sem unnt er, með léttri og / eða miðlungs hreyfingu sem miðar að því að auka vöðva massi ætti að beita á milli fastandi eða FMD hringrásar til að sjúklingar haldi heilbrigðum halla líkamsþyngd18,19. Þessi fjölbreytta fæðuaðferð mun hámarka ávinning af föstu eða FMD en um leið vernda sjúklingar frá vannæringu.

Tilvísanir:

• 

• 

• 

•