Vísindamiðað Chiropractor Dr. Alexander Jimenez kíkir á oxun streitu, hvað það er, hvernig það hefur áhrif á líkamann og andoxunarefni vörn til að ráða bót á ástandinu.

Esra Birben PhD, 1 Umit Murat Sahiner MD, 1 Cansin Sackesen MD, 1 Serpil Erzurum MD, 2 og Omer Kalayci, MD1

Samantekt: Reactive oxygen species (ROS) eru framleiddar af lifandi lífverum vegna eðlilegrar umbrots og umhverfisþátta, svo sem loftmengunarefna eða sígarettureykja. ROS eru mjög hvarfgjarn sameindir og geta skaðað frumustofnanir eins og kolvetni, kjarnsýrur, fituefni og prótein og breytt virkni þeirra. Vöktunin í jafnvægi milli oxunarefna og andoxunarefna í þágu oxandi efna er nefnt "oxandi streita." Reglugerð um að draga úr og oxandi (redox) ástandi er mikilvægt fyrir lífvænleika, virkjun, útbreiðslu og líffæravirkni. Þolfimi lífverur hafa samþætt andoxunarefni kerfi, sem fela í sér ensím og ekki ensímandi andoxunarefnum sem eru yfirleitt árangursríkar við að hindra skaðleg áhrif ROS. Hins vegar, við sjúkdómsástand, geta andoxunarefnin verið óvart. Oxidandi streita stuðlar að mörgum sjúkdómsástandi og sjúkdómum, þar með talið krabbamein, taugasjúkdóma, æðakölkun, háþrýstingur, blóðþurrð / ofsakláði, sykursýki, bráða öndunarfærasjúkdómur, lungnasjúkdómur í lungum, langvinna lungnateppu og astma. Í þessari umfjöllun er samantekt á frumueyðandi og andoxunarefnum og fjallað um frumuáhrif og aðferðir oxunarálagsins.

Lykilorð: andoxunarefni, oxunarefna, oxandi streita, hvarfefni súrefnis, redox

(WAO Journal 2012; 5: 9-19)

Viðbrögð súrefnistegunda (ROS) eru framleidd af lifandi lífverum vegna eðlilegrar efnaskipta frumna. Við lágan til í meðallagi mikinn styrk virka þeir í lífeðlisfræðilegum frumuferlum, en við háan styrk mynda þeir skaðlegar breytingar á frumuhlutum, svo sem lípíðum, próteinum og DNA.1–6 Breytingin á jafnvægi milli oxunar / andoxunarefnis í þágu oxunarefna er kallað „oxunarálag“. Oxunarálag stuðlar að mörgum sjúklegum aðstæðum, þar á meðal krabbameini, taugasjúkdómum, 7–10 æðakölkun, háþrýstingi, blóðþurrð / perfusion, 11–14 sykursýki, bráðri öndunarerfiðleikarheilkenni, sjálfvakinni lungnatrefju, langvarandi lungnateppu, 15 og astma.16– 21 Loftháðar lífverur hafa samþætt andoxunarefni kerfi, sem fela í sér ensím og ó ensímfræðileg andoxunarefni sem eru venjulega áhrifarík til að hindra skaðleg áhrif ROS. Hins vegar, við sjúklegar aðstæður, geta andoxunarefni kerfin verið óvart. Í þessari endurskoðun erum við að draga saman frumuoxíðandi og andoxunarkerfi og stjórna afoxandi og oxandi (redox) ástandi í heilsufars- og sjúkdómsástandi.

Oxunarefni

Innrænar heimildir ROS

ROS eru framleidd úr sameinda súrefni vegna eðlilegrar umbrotsefna í frumum. ROS má skipta í 2 hópa: sindurefna og óradískur. Sameindir sem innihalda einn eða fleiri ópaired rafeindir og þannig gefa viðbrögð við sameindinni eru kölluð sindurefna. Þegar 2 sindurefnum deilir ópöruðu rafeindunum eru óradískar formir búnar til. 3 meiriháttar ROS sem eru af lífeðlisfræðilegu þýðingu eru superoxíðanjón (O22.), Hýdroxýlstakeind (OH) og vetnisperoxíð (H2O2). ROS eru teknar saman í töflu 1.

Súperoxíð anjón myndast með því að bæta 1 rafeind við sameindasúrefnið.22 Þetta ferli er miðlað af nikótín adenín dínukleótíð fosfati [NAD (P) H] oxidasa eða xantín oxidasa eða með hvatbera rafeindaflutningskerfi. Helsta staðurinn til að framleiða súperoxíðanjón er hvatberar, vélar frumunnar til að framleiða adenósín þrífosfat. Venjulega eru rafeindir fluttar um rafeindaflutningskeðju hvatbera til að draga úr súrefni í vatn, en um það bil 1 til 3% allra rafeinda leka úr kerfinu og framleiða súperoxíð. NAD (P) H oxidasa er að finna í fjölfrumukjarna hvítfrumum, einfrumum og stórfrumum. Við phagocytosis framleiða þessar frumur sprengju af súperoxíði sem leiðir til bakteríudrepandi virkni. Súperoxíði er breytt í vetnisperoxíð með virkni súperoxíð dismutasa (SODs, EC 1.15.1.1). Vetnisperoxíð dreifist auðveldlega yfir plasmahimnuna. Vetnisperoxíð er einnig framleitt með xantínoxidasa, amínósýruoxidasa og NAD (P) H-oxidasa 23,24 og í peroxísómum með því að neyta sameindasúrefnis í efnaskiptum. Í röð viðbragða sem kallast Haber – Weiss og Fenton viðbrögð getur H2O2 brotnað niður í OH2 í viðurvist smitmálma eins og Fe21 eða Cu21.25

Fe31 + .O2? Fe2 + O2 Haber Weiss

Fe2 + H2O2? Fe3 + OH + .OH Fenton viðbrögð

O 2 sjálft getur einnig hvarfast við H2 og myndað OH .2 Hýdroxýlhópur er mest hvarfgjarn af ROS og getur skaðað prótein, lípíð og kolvetni og DNA. Það getur einnig byrjað fituofoxun með því að taka rafeind úr fjölómettuðum fitusýrum.

Granulocytic ensím auka enn frekar virkni H2O2 með eosinophil peroxidasa og myeloperoxidasa (MPO). Í virkum daufkyrningum er H2O2 neytt af MPO. Í nærveru klóríðjóns er H2O2 breytt í hypochlorous sýru (HOCl). HOCl er mjög oxandi og gegnir mikilvægu hlutverki við að drepa sýkla í öndunarvegi. 28 HOCl getur einnig bregst við DNA og örva DNA-próteinskipti og framleiða pyrimidínoxunarefni og bæta klóríði við DNA basa. 29,30 Eosinophil peroxidasa og MPO stuðla einnig að oxunarálagi með breytingu á próteinum með halógeneringum, nítrunar- og próteinhleðsluskilum með tyrosýlstakeindum.31-33

Aðrar súrefnistengdu sindurefnum eru peroxýlstakeindirnar (ROO $). Einfaldasta form þessara róttækja er hýdroxperoxýlstakeind (HOO $) og hefur hlutverk í fitusýruperoxíðun. Frívalsfrumur geta kallað á lípíðperoxidation keðjuverkanir með því að draga úr vetnisatóm úr hliðarkeðju metýlen kolefni. Fituhjúpurinn hvarfast síðan við súrefni til að framleiða peroxýlstakeind. Peroxýlstakefni hefst keðjuverkun og umbreytir fjölómettaðar fitusýrur í lípíðhýdroxperoxíð. Lipíðhýdroperoxíð eru mjög óstöðug og geta auðveldlega sundrast í efri vörur, svo sem aldehýð (svo sem 4-hydroxy-2,3-nonenal) og malondialdehýð (MDA). Ísóprostir eru önnur hópur af fituefnumoxunarefnum sem myndast í gegnum peroxidation arakidonsýru og hefur einnig reynst hækka í plasma og öndunarsamdrætti astmatískra manna. 34,35 Peroxíðun lípíða truflar heilleika frumuhimna og leiðir til endurskipulagningar á himnauppbyggingu .

Vatnperoxíð, superoxíðstakefni, oxað glútaþíon (GSSG), MDAs, ísópróstan, karbónýl og nítrotýrosín geta hæglega verið metnar úr plasma-, blóð- eða berkjalokumolunarsýnum sem lífmælingar á oxun með stöðluðu prófunum.

Exogenous Source of Oxidants

Sígarettu Reykur

Sígarettureykur inniheldur margar oxandi efni og sindurefna og lífræna efnasambönd, svo sem súrefni og köfnunarefnisoxíð. 36 Að auki bætir innöndun sígarettureyks í lunguna einnig nokkrar innrænar aðferðir, svo sem uppsöfnun daufkyrninga og stórfrumna, sem eykur enn frekar oxunareinkenni .

Ósonlosur

Ozone váhrif geta valdið losun peroxíða og valdið innrennsli daufkyrninga í öndunarvegiþekju. Skammvinn útsetning fyrir óson veldur einnig losun bólgueyðandi lyfja, svo sem MPO, katjónísk eósínfíkla prótein og einnig laktat dehýdrógenasa og albúmín. 37 Jafnvel hjá heilbrigðum einstaklingum veldur útsetning á völdum lungnastarfsemi. 38 Cho et al39 hefur sýnt að agnir (blanda af agnir og fljótandi dropar sem eru svifaðir í loftinu) hvetur súrefnislækkunina.

Ofnæmi

Ofnæmi vísar til aðstæðna hærri súrefnisþéttni en venjulegt hluta þrýstings á súrefni í lungum eða öðrum líkamsvefjum. Það leiðir til meiri framleiðslu á hvarfefnum súrefnis og köfnunarefnis. 40,41

Ionizing geislun

Jónandi geislun, í nærveru O2, breytir hýdroxýlstakefni, superoxíði og lífrænum stakeindum í vetnisperoxíð og lífrænar vatnsperoxíð. Þessar vetnisperoxíðategundir bregðast við rauðoxíðvirkum málmjónum, svo sem Fe og Cu, með Fenton-viðbrögðum og þannig stuðla að oxunarálagi. 42,43 Narayanan og al44 sýndu að fibroblasts sem voru útsett fyrir alfa agnir höfðu verulega aukningu á innanfrumu O2 2. og H2O2 framleiðsla með plasmafrumumbundnu NADPH oxidase.44 Signal transduction sameindunum, svo sem utanfrumu-merki-reglubundnu kínasa 1 og 2 (ERK1 / 2), C-Jun N-endanlega kínasa (JNK) og p38 og umbrotsefni, eins og virkjunarprótein-1 (AP-1), kjarnorkuþáttur-kB (NF-kB) og p53, eru virkjaðir, sem leiða til tjáningar á geislavirkni sem tengist geislum.45-50 Ultraviolet A (UVA) ljóseindir oxandi viðbrögð með því að örva innra ljósnæmisvaka, svo sem porfyrín, NADPH oxidasa og ríbóflavín. 8-Oxo-7,8-díhýdródúanín (8-oxoGua) er aðal UVA-miðlað DNA oxunarafurðin sem myndast við oxun OH-röntgen, 1-rafeindarefnisoxíð og einfalt súrefni sem aðallega bregst við guanín. 51 Myndun guaníns róttækrar katjónar í einangruðri DNA hefur verið sýnt fram á að það komi fram með beinum áhrifum jónandi geislunar. 52,53 Eftir útsetningu fyrir jónandi geislun minnkar innanfrumuþéttni glútaþíon (GSH) til skamms tíma en eykst síðan aftur.54

Þungmálmar jónir

Þungur málmjónir, eins og járn, kopar, kadmíum, kvikasilfur, nikkel, blý og arsen, geta valdið myndun hvarfefna og veldur frumuskemmdum með því að eyða ensímvirkni með peroxíðmyndun og viðbrögð við kjarnapróteinum og DNA.55

Eitt af mikilvægustu aðferðum málmleiddra kynhneigðra kynslóða er með Fenton-gerð viðbrögðum. Superoxíð jón og vetnisperoxíð geta haft samskipti við umskipti málma, svo sem járn og kopar, í gegnum málm hvataða Haber-Weiss / Fenton viðbrögð við myndun OH róttamanna.

Metal31 1 $ O2 / Metal21 1 O2 Haber Weiss Metal21 1 H2 O2 / Metal31 1 OH 2 1 $ OH Fentónviðbrögð

Fyrir utan Fenton-gerð og Haber-Weiss-gerð kerfi geta ákveðnar málmjónir bregst beint við frumu sameindir til að mynda sindurefnahvarf, svo sem þíóólstakefni, eða örva frumuskiptingarleiðir. Þessir róttækar geta einnig brugðist við öðrum þíólólmoleknum til að mynda O22 .. O22. er breytt í H2O2, sem veldur viðbótar súrefni róttækri kynslóð. Sumir málmar, eins og arsenít, örva ROS myndun óbeint með virkjun á raðaframleiðslukerfum í frumum. 56

Arsen er mjög eitrað þáttur sem framleiðir margs konar ROS, þar með talin súrefni (O2 2), singlet súrefni (1O2), peroxýlstakeindir (ROO), köfnunarefnisoxíð (NO), vetnisperoxíð (H2O2) og dímetýlsínínperoxýlstakar CH3) 2AsOO] .57-59 Arsen (III) efnasambönd geta hamlað andoxunarefnum ensímum, sérstaklega GSH-háðum ensímum, svo sem glútaþíon-S-transferasa (GST), glútaþíon peroxidasa (GSH-Px) og GSH-redúktasa, með bindiefni - Súlfhýdrýl (-SH) hópar þeirra. 60,61

Leiða eykur fituprótíðun. 62 Veruleg lækkun á starfsemi vefja SOD og heila GPx hefur verið tilkynnt eftir blýi útsetningu. 63,64 Skipti á sinki, sem virkar sem samvirkni í mörgum ensímum með blýi, leiðir til þess að slökkva á slíkum ensímum. Leiðaáhrif geta valdið hömlun á GST með því að hafa áhrif á vefjarþíól.

ROS sem myndast af málmkatalystum viðbrögðum getur mótað DNA basa. Þrjár grunnarskiptingar, G / C, G / T og C / T, geta komið fram vegna oxunar skemmda af málmjónum, svo sem Fe21, Cu21 og Ni21. Reid et al65 sýndi að G / C var aðallega framleitt með Fe21 meðan C / T skipting var með Cu21 og Ni21.

ANTIOXIDANTS

Mannslíkaminn er búinn með fjölbreyttu andoxunarefnum sem stuðla að því að móta áhrif oxandi efna. Fyrir alla hagnýta tilgangi er hægt að skipta þessum efnum í 2 flokkana: ensímatækni (tafla 2) og nonenzymatic (Tafla 3).

Enzymatic andoxunarefni

Helstu ensímandi andoxunarefnin í lungum eru SOD (EC 1.15.1.11), katalasa (EC 1.11.1.6) og GSH-Px (EC 1.11.1.9). Í viðbót við þessar helstu ensím, önnur andoxunarefni, þar á meðal Heme oxygenasi-1 (EC 1.14.99.3), og redox prótín, eins og thioredoxins (TRXs, EC 1.8.4.10), peroxiredoxins (PRXs, EC 1.11.1.15), og glutaredoxins, hafa einnig verið fundið að gegna mikilvægu hlutverki í lungum andoxunarefni varnir.

Þar sem superoxíð er aðal ROS framleitt úr ýmsum aðilum er dismutation hennar með SOD aðallega mikilvæg fyrir hverja frumu. Öll 3 form SOD, það er, CuZn-SOD, Mn-SOD og EC-SOD, eru víða tjáð í lungum manna. Mn-SOD er ​​staðbundin í hvatbera matrinu. EC-SOD er ​​fyrst og fremst staðbundin í utanfrumuformi, sérstaklega á svæðum sem innihalda mikið magn af tegund I kollagenfrumum og kringum lungna- og kerfisbundna skip. Það hefur einnig fundist í berkjuþekju, alveolar epithelium og alveolar macrophages.66,67 Á heildina litið er CuZn-SOD og Mn-SOD yfirleitt talið virka sem magnhreinsiefni superoxíðrauka. Tiltölulega hátt EC-SOD stig í lungum með sértæka bindingu við utanfrumuvökvaþættirnar geta verið grundvallarþáttur lungnagreininga. 68

H2O2, sem er framleitt með virkni SOS eða virkni oxýasa, eins og xantínoxíð, er dregið úr vatni með hvata og GSH-Px. Catalase er til staðar sem tetra- mer samanstendur af 4 sams konar einliða, sem hver um sig inniheldur heilahóp á virkum stað. Niðurbrot H2O2 er náð með umbreytingu á 2 byggingu katalasa-ferricatalasa (járn samræmd í vatni) og samsetning I (járn flókið með súrefnisatóm). Catalase binst einnig NADPH sem minnkandi jafngildi til að koma í veg fyrir oxunarvirkjun ensímsins (myndun efnasambands II) með H2O2 eins og það er dregið úr í vatn. 69

Ensím í redox hringrás sem ber ábyrgð á því að draga úr H2O2 og lípíða í hydroperoxides (mynda sem afleiðing af himnu lípíð peroxíderingu) fela í sér GSH-Pxs.70 The GSH-Pxs eru á fjöldamörgum tetrameric ensím sem innihalda einstaka amínósýru selenocysteine ​​innan virkum stöðum og nota þiól með lág mólmassa, svo sem GSH, til að draga úr H2O2 og fituefnum peroxíðum við samsvarandi alkóhól. GSH-Px-1 (cellular GSH-Px) er fjallað um fjórar GSH-Px, og dregur úr H2O2 og fitusýruperoxíðum, en ekki esteruð peroxýl lipíð. 71 Esterified fituefni eru minnkuð með himnubundnu GSH -Px-4 (fosfólípíðhýdroxýoxíð GSH-Px), sem hægt er að nota nokkrar mismunandi thiól með lág sameindaþyngd sem að minnka jafngildi. GSH-PX-2 (meltingarvegi GSH-Px) er staðbundin í meltingarvegi þekjufrumum þar sem það þjónar að draga úr mataræði peroxides.72 GSH-PX-3 (utanfrumuvökva GSH-PX) er eini meðlimur GSH-PX fjölskyldu sem býr í utanfrumuhólfinu og er talið vera eitt mikilvægasta utanfrumu andoxunarefnið í spendýrum. Af þeim er rannsakað utanfrumugerð GSH-Px í mönnum lungum. 73

Að auki tengist förgun H2O2 náið tengslum við nokkrar þíól-innihaldandi ensím, þ.e. TRXs (TRX1 og TRX2), tioredoxín-redúktasa (EC 1.8.1.9) (TRRs), PRXs (sem eru tioredoxinperoxidasi) og glútaroxín. 74

Tvær TRX og TRR hafa verið einkennist í frumum úr mönnum, sem eru fyrir hendi bæði í cýtosól og hvatberum. Í lungum eru TRX og TRR tjáð í berkju- og alveolarþekju og makrólfur. Sex mismunandi PRXs hafa fundist í mönnum frumum, mismunandi í öfgafræðilegum hólfum þeirra. Tilraunagreinarannsóknir hafa leitt í ljós mikilvægi PRX VI við verndun alveolar epithelium. Human lungum tjáir allar PRXs í berkjuþekju, alveolar þekjuvef, og macrophages.75 PRX V hefur nýlega fundist til að virka eins og a peroxýnítrít afoxunarmiðlinum, 76 sem þýðir að það geta virkað sem hugsanleg verndandi efnasambandi í þróun ROS-miðlað lungnameiðslum .77

Algengt fyrir þessar andoxunarefni er krafa NADPH sem minnkandi jafngildi. NADPH heldur catalase í virka forminu og er notað sem cofactor með TRX og GSH redúktasa (EC 1.6.4.2), sem umbreytir GSSG til GSH, samhliða undirlagi fyrir GSH-Px. Innrennsli NADPH er síðan myndað af lækkun NADP1 með glúkósa-6-fosfat dehýdrógenasa, fyrsta og takmörkunarsýru ensímsins í pennu-fosfatleiðinni, við umbreytingu glúkósa-6-fosfats í 6-fosfóglúkónólaktón. Með því að mynda NADPH er glúkósa-6-fosfat dehýdrógenasi mikilvægur þáttur í cýtósósól-GSH-stuðningsgetu (GSH / GSSG) og því er hægt að líta svo á að það sé nauðsynlegt, reglulegt andoxunarefni ensím. 78,79

GST (EC 2.5.1.18), annar andoxunarefni ensím fjölskylda, gera óvirkan efnaskipta, eins og ómettað aldehýð, epoxíð og vatnsperoxíð. Þrjár helstu fjölskyldur GSTs hefur verið lýst: umfrymi GST, hvatberum GST, 80,81 og himnutengds netbólu GST sem hefur hlutverki í eicosanoid og GSH metabolism.82 Sjö flokkar umfrymi GST eru tilgreindir í spendýrum, tilnefnd Alpha, Mu, Pi, Sigma, Theta, Omega og Zeta.83-86. Meðan á óþvinguðum kringumstæðum stendur, skiptast á flokkur Mu og Pi GSTs við kínasa Ask1 og JNK, í sömu röð, og hindra þessar kínasa. 87-89. Sýnt hefur verið fram á að GSTP1 dissociates frá JNK í svörun við oxandi streitu. 89 GSTP1 hefur einnig líkamlega áhrif á PRX VI og leiðir til endurheimtar PRX ensímvirkni með glutathionýlering á oxuðu próteinum. 90

Nonenzymatic andoxunarefni

Nonenzymatic andoxunarefnum innihalda lítinn sameindarþyngd efnasambönd, eins og vítamín (vítamín C og E), b-karótín, þvagsýru og GSH, þrígeptíð (Lg-glútamýl-L-sýsteinýl-L-glýsín) sem samanstanda af þíól súlfhýdrýl) hópur.

C-vítamín (askorbínsýra)

Vatnsleysanlegt C-vítamín (askorbínsýra) veitir andoxunareiginleika vatnsfasa í frumum og utanfrumum, einkum með því að hreinsa súrefnisstorkuefni. Það breytir vítamínum E vítamínum til E-vítamíns. Plasmaþéttni þess hefur reynst lækka með age.91,92

E-vítamín (a-tókopólól)

Lipid-leysanlegt E-vítamín er þétt á vatnsfælna innri vef frumuhimnu og er aðalvarnarefni gegn skaða á oxunarefnum. E-vítamín gefur rafeind til peroxýlstakeindar, sem er framleitt meðan á peroxíðun stendur. a-Tókóferól er mest virka form E-vítamíns og helstu himnutengdu andoxunarefni í frumu. E-vítamín veldur apoptosis á krabbameinsfrumum og hindrar myndun rétthyrninga. 93

Glútaþíon

GSH er mjög mikið í öllum klefahólfum og er aðal leysanlegt andoxunarefni. GSH / GSSG hlutfallið er mikilvægur þáttur í oxunarálagi. GSH sýnir andoxunarefni þess á nokkra vegu. 94 Það detoxifies vetnisperoxíð og lípíðperoxíð með aðgerð GSH-Px. GSH leggur rafeindið í H2O2 til að minnka það í H2O og O2. GSSG er aftur minnkað í GSH með GSH redúktasa sem notar NAD (P) H sem rafeind gjafa. GSH-Px eru einnig mikilvæg til að vernda frumuhimnu úr peroxíðmyndun. Minni glútaþíon veitir róteindir til himnafitu og verndar þau gegn oxunarárásum. 95

GSH er cofactor fyrir nokkrar afeitandi ensím, svo sem GSH-Px og transferasa. Það hefur hlutverk í að umbreyta C-vítamín og E til baka í virku formi þeirra. GSH verndar frumum gegn apoptosis með samskiptum við proapoptotic og antiapoptotic skilunarleiðir. 94 Það stjórnar og virkjar einnig nokkrar uppskriftarþættir, svo sem AP-1, NF-kB og Sp-1.

Karótenóíðum (b-karótín)

Karótenóíur eru litarefni sem finnast í plöntum. Fyrst og fremst hefur b-karótín reynst að hvarfast við peroxýl (ROO), hýdroxýl (OH) og superoxíð (O22.) Radíus. 96 Karótenóíð sýna andoxunaráhrif sín í lágþrýstingsþrýstingi en geta haft foroxunaráhrif við hærri súrefni styrkur. 97 Bæði karótenóíð og retínósýrur (RAs) geta stjórnað umritunarmörkum. 98 b-karótín hamlar oxunareflandi NF-kB virkjun og interleukin (IL) -6 og æxlisfrumaþáttur-framleiðslu. Karótenóíur hafa einnig áhrif á frumufjölgun frumna. Víxlverkunaráhrif RA hafa verið sýndar í nokkrum rannsóknum. Þessi áhrif af RA er miðlað aðallega af retínósýruviðtökum og eru mismunandi eftir tegundum frumna. Í brjóstkrabbameinsfrumum var sýnt fram á retínósýruviðtaka að valda vaxtarhömlun með því að örva handtöku frumna, apoptosis eða bæði. 99,100

ÁHRIF SJÁLFREYNDAR STRESS: Erfðafræðileg, lífeðlisfræðileg og lífefnafræðileg vélbúnaður

Oxunartruflanir eiga sér stað þegar jafnvægi milli andoxunarefna og ROS er truflað vegna þess að það er annaðhvort niðurbrot af andoxunarefnum eða uppsöfnun ROS. Þegar oxandi álag kemur fram, reyna frumur að vinna gegn oxunarefnum og endurheimta rauðkaljubalann með því að virkja eða slökkva á genum sem kóða varnar ensím, transcription factors og byggingarprótein. 101,102 Hlutfall milli oxaðs og minnkaðs glútaþíon (2GSH / GSSG) er eitt af mikilvægum þáttum oxandi streitu í líkamanum. Hærri framleiðsla á ROS í líkamanum getur breytt DNA-uppbyggingu, leitt til breytinga á próteinum og fitum, virkjun nokkurra þunglyndisþáttaþátta og framleiðslu á bólgueyðandi og bólgueyðandi frumudrepum.

Áhrif oxandi streitu á DNA

ROS getur leitt til breytinga á DNA á nokkra vegu, sem felur í sér niðurbrot basa, ein- eða tvístrengdar DNA brot, púrín, pýrimídín eða sykurbundnar breytingar, stökkbreytingar, eyðingar eða translocations og víxlbindingu við prótein. Flest þessara DNA breytinga (mynd 1) eru mjög viðkvæm fyrir krabbameinsvaldandi áhrifum, öldrun og taugakvilla, hjarta- og æðasjúkdóma og sjálfsónæmissjúkdóma. Tóbak reyk, redox málmar og nonredox málmar, svo sem járn, kadmíum, króm og arsen, taka einnig þátt í krabbameinsvaldandi áhrifum og öldrun með því að mynda sindurefna eða bindast með þíól hópum. Myndun 8-OH-G er þekktasti DNA skaði sem kemur fram með oxunarálagi og er hugsanlegt lífvera fyrir krabbameinsvaldandi áhrif.

Promoter svæðum gena innihalda samstöðu röð fyrir umritun þætti. Þessar umritunarþættir bindandi staður innihalda GC-ríkur röð sem eru næmir fyrir oxun árásum. Myndun 8-OH-G DNA á bindisþáttum bindingarþáttar getur breytt bindingu uppritunarþátta og þannig breytt tjáningu tengdra gena eins og sýnt hefur verið fyrir AP-1 og Sp-1 miðunarmörk. 103 Að auki 8-OH-G, 8,59-sýkló-29-deoxýadenósín (sýkló-dA) hefur einnig verið sýnt fram á að hindra uppskrift frá blaðamaður geni í frumukerfi ef hún er staðsett í TATA-kassa. 104 TATA-bindandi próteinin hefst áritun með því að breyta beygingu DNA. Binding TATA-bindandi próteins getur verið skert vegna nærveru sýkló-dA.

Oxandi streitu veldur óstöðugleika örsatellíts (stutt tíðni endurtekningar) svæði. Redox virk málmjónir, hýdroxýlstakeindir auka óstöðugleika í óstöðugleika. 105 Þrátt fyrir að einangruð DNA brot, sem orsakast af oxunarefnum, geta auðveldlega þolist af frumum, geta tvöfaltstrengar DNA brot, sem orsakast af jónandi geislun, verið veruleg ógn fyrir lifun lifrarinnar. 106

Metýlering á CpG-eyjum í DNA er mikilvægur epigenetísk vélbúnaður sem getur leitt til genþols. Oxun 5-MeCyt við 5-hýdroxýmetýlúracil (5-OHMeUra) getur átt sér stað með afmengun / oxunarviðbrögðum af týmíni eða 5-hýdroxýmetýlcytósín milliefni. 107 Auk þess að mótmæla genþrýstingin virðist DNA metýlering einnig hafa áhrif á chromatín organization.108 Aberrant DNA methylation mynstur framkölluð af oxunarárásum hafa einnig áhrif á DNA viðgerð virkni.

Áhrif oxandi streitu á fitu

ROS getur valdið lipid peroxidation og truflað frumuhimnubúnaðinn sem getur hindrað himnutengda viðtaka og ensíma og aukið vefnæmi. 109 Vörur af fituefnumoxun, eins og MDA og ómettað aldehýð, geta gert margar frumuprótín óvirkar með því að mynda próteinhvert tengsl.110-112 4-Hýdroxý-2-nonenal veldur niðurbroti innanfrumu GSH og hvetur til peroxíðsframleiðslu, 113,114 virkjar húðþekjuviðtakaviðtaka, 115 og veldur framleiðslu fibrónektíns. 116 Lipid peroxidation vörur, svo sem ísópróstanar og þíóbíkbitúrsýru hvarfefni , hafa verið notuð sem óbein lífmerki af oxunarálagi og aukin gildi voru sýnd í útöndunarsamdrætti eða berkjuveiruvökvavökva eða lungum sjúklinga með langvarandi lungnateppu eða reykingamenn .117-119

Áhrif oxandi streitu á próteinum

ROS getur valdið sundrungu á peptíðkeðjunni, breytingu á rafhleðslu próteina, víxlverkun próteina og oxun tiltekinna amínósýra og leitt því til aukinnar næmni fyrir próteinlosun með niðurbroti með sérstökum próteasahemlum. 120 Cysteín og metíónínleifar í próteinum eru sérstaklega næmari fyrir oxidation.121 fyrir oxun á súlfhýdrýl hópa eða meþiónfnleifar af próteinum valdið stellingabreytingar, prótein þróast, og degradation.8,121-123 ensím sem hafa málma á eða nálægt virku vefsvæði þeirra eru sérstaklega næmari fyrir málm catalyzed oxun. Sýnt hefur verið fram á að oxandi áhrif ensíma hafa áhrif á starfsemi þeirra. 124,125

Í sumum tilfellum getur sérstakt oxun próteina átt sér stað. Til dæmis má metíónín oxa metíónínsúlfoxíð126 og fenýlalanín til o-týrósín127; Súlfhýdrýlhópar geta verið oxaðir til að mynda tvísúlfíðbindingar; 128 og karbónýlhópar má kynna í hliðarkeðjur próteina. Gamma geislar, málmkatalysandi oxun, HOCl og óson geta valdið myndun karbónýlhópa.129

Áhrif oxandi streitu á segamyndun

ROS getur valdið tjáningu nokkurra gena sem taka þátt í segulmyndun. 1,130 Hátt hlutfall GSH / GSSG er mikilvægt til að vernda frumuna gegn oxunarefnum. Slökun á þessu hlutfalli veldur virkjun rauðkornaviðkvæmra umritunarþátta, svo sem NF-kB, AP-1, kjarnorkuþáttur virkjunar T-frumna og blóðoxíð-örvandi þáttur 1, sem taka þátt í bólguviðbrögðum. Virkjun áritunarþátta í gegnum ROS er náð með því að nota merkjatransduction cascades sem senda upplýsingarnar utan frá til frumu. Týrósín kínasaviðtaka, flestir vaxtarþáttarviðtaka, eins og vaxtarþáttur viðtaka í húðþekju, vaxtarþáttarviðtaka í æðar og viðtaka fyrir vaxtarþáttur blóðflagna, prótein týrósín fosfatasa og serín / þreónín kínasa eru markmið ROS.131-133 Auka-frumuveirukerfisbundnar kínasa, JNK og p38, sem eru meðlimir mítógenvirkja prótína kínasa fjölskyldu og taka þátt í nokkrum ferlum í frumu, þar með talið fjölgun, frávik og apoptosis, geta einnig verið stjórnað af oxunarefnum.

Undir oxunarástandi eru cysteinleifar í DNA-bindingarstöðum c-júní, sumar AP-1 undireiningar og hindrandi kB kínasi gegnt reversible S-glutathiolation. Glutaredoxin og TRX hafa verið tilkynnt að gegna mikilvægu hlutverki í reglum um rauðkornaviðkvæm merki, eins og NF-kB og AP-1, p38 mítógenvirkja prótínkínasa og JNK.134-137

NF-kB getur verið virkjað til að bregðast við oxun streitu skilyrði, svo sem ROS, sindurefna og UV geislun. 138 fosfórun IB losnar NF-kB og gerir það kleift að komast inn í kjarnann til að virkja genskiptingu. 139 Greint hefur verið frá fjölda kinasa til að fosfórýlera IkBs við serínleifarnar. Þessar kínasa eru markmið oxunarmerkja til að virkja NF-kB.140 Reduce Agents auka NF-kB DNA bindingu, en oxandi efni hamla DNA bindingu NF-kB. TRX getur beitt 2 gagnstæðum aðgerðum í reglugerð NF-kB: í frumumæxlinu blokkar það niðurbrot á IkB og hamlar NF-kB virkjun en eykur NF-kB DNA bindingu í kjarnanum. 141 Virkjun NF-kB gegnum oxunar tengd niðurbrot af IkB leiðir til virkjunar nokkurra varnarefna sem tengjast andoxunarefni. NF-kB stjórnar tjáningu nokkurra gena sem taka þátt í ónæmissvörun, svo sem IL-1b, IL-6, æxlisfrumnaþáttur-a, IL-8 og nokkrar viðloðunarsameindir. 142,143 NF-kB stjórnar einnig æðamyndun og fjölgun og aðgreining frumna.

AP-1 er einnig stjórnað með redox ástandi. Í nærveru H2O2 geta sum málmjónir örvað virkjun AP-1. Aukning á hlutfalli GSH / GSSG eykur AP-1 bindingu meðan GSSG hamlar DNA-bindingu AP-1.144 DNA bindingu Fos / Jun heteródímerans er aukin með því að draga úr einum varðveitt cysteine ​​í DNA bindandi léni hvers próteinin, 145 en DNA-bindingu AP-1 má hamla með GSSG í mörgum frumum, sem bendir til þess að myndun díúlfíðbindinga með cysteínleifar hamlar AP-1 DNA bindingu. 146,147 Merkjatransduction via oxidative stress is summarized in Figure 2.

Ályktanir

Oxandi streita getur stafað af offramleiðslu ROS með efnaskiptaviðbrögðum sem nota súrefni og breyta jafnvægi á milli oxandi /andoxunarefni Staða í þágu oxunarefna. ROS eru framleidd með frumueyðandi starfsemi og umhverfisþáttum, svo sem loftmengunarefni eða sígarettureykur. ROS eru mjög hvarfgjarn sameindir vegna ópaðar rafeinda í uppbyggingu þeirra og bregðast við nokkrum líffræðilegum macromolecules í klefi, eins og kolvetni, kjarnsýrur, fituefni og prótein og breyta virkni þeirra. ROS hefur einnig áhrif á tjáningu nokkurra gena með því að breyta reglum um redox-viðkvæma uppskrift og endurmyndun litabreytinga með breytingu á histón acetýlering / deacetylering. Reglugerð um redox er mikilvægt fyrir lífvænleika, virkjun, fjölgun og líffæravirkni.